无创血流动力学指导的高血压精准诊疗

高血压是一种常见的慢性非传染性疾病，是我国心脑血管病最主要的危险因素和死亡的主要原因^[1]。最近《柳叶刀》发表了一项关于全球高血压负担的调查，结果显示，在过去的 40 年间，全球高血压患者增加了近一倍，达到 11 亿，其中超过一半的高血压患者生活在亚洲，中国以2. 26亿高居首位^[2]。高血压已成为影响国民健康的重大公共卫生问题，因此采取更强有力的防控措施刻不容缓。随着精准医学理念的提出和各类组学以及大数据处理等先进技术的发展，个体化诊断和治疗变得更加现实，而无创血流动力学以其“精准”的优势有可能成为未来高血压防治的有效策略。

1、精准诊疗的时代

2015年美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了 “精准医学”计划，在全球掀起一股研究的热潮。奥巴马政府宣布的精准医学计划有两个主要方面：近期计划是关注于肿瘤，较长期计划是产出可应用于整个健康和疾病领域的知识^[3]。因此，精准医学在肿瘤领域的研究和应用最为活跃，目前在全球进行的主要临床试验有18 项，并取得了一些令人鼓舞的研究成果^[4]。这些成果主要得益于二代测序的应用，从而可以根据患者的基因组变异直接给予靶向药物或开发新药^[5]。例如，基础医学公司(Foundation Medicine) 对2012- 2015 年间近7000 例非小细胞肺癌患者的研究发现，71%的患者存在至少一个位点的基因变异，并可根据变异的基因型选择靶向药物^[6]。然而，精准医学在心血管病方面的研究和应用仍处于起步阶段。精准医学作为一种新的医学理念，有望改变当前的医疗模式，基因变异的筛查为精准医学在先天性心脏病、高血压、心肌病和心律失常等方面的研究和应用提供了有益的线索^[7-11]。

2、高血压的精准诊疗之路

高血压的病因为多因素，是遗传和环境因素交互作用的结果，不同个体间病因和发病机制不尽相同，具体通过何种途径导致血压升高，尚无完整统一的认识。

近年来，由于分子生物学和分子遗传学的发展，对于单基因遗传性高血压的研究取得了一些进展。迄今已明确了多个单基因遗传性高血压的致病基因和突变位点，例如Liddele 综合征是一种常染色体显性遗传的单基因高血压，其遗传基础为编码上皮钠通道(epithe- lial Na+   channel , ENaC) 的基因 β 或 γ 亚基(SCNN1B , SCNN1G) 发生突变，引起 ENaC 过度激活，导致肾脏远曲小管对水钠重吸收增强所致。临床上使用阿米洛利或氨苯蝶啶可有效地阻断 ENaC 的激活，降低血压并纠正低血钾症和酸中毒，但醛固酮拮抗剂如螺内酯在治疗中没有作用^[12]。Liddle 综合征分子遗传机制的研究使基因诊断成为快速准确诊断的有效方法，从而使患者得到有效的治疗。

在原发性高血压方面，最近两项大数据研究揭示了高血压发病和靶器官损害的分子基础，识别出了30个新的高血压相关基因位点，包括 RBM47 、COL21A1 和肾素血管紧张素醛固酮 系统( renin angiotensin al- dosterone system , RAAS) 基因的罕见错义变异，与常见变异相比，这些罕见错义变异对血压的影响更大^[13]; 以及与高血压靶器官损害相关的 66 个单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms , SNPs) , 这些 SNPs 在顺式调控元件的区域富集，其血压风险评分与多种组织的靶器官损害显著相关^[14]。国内最为重要的进展就是霍勇教授团队关于H 型高血压的研究，对影响叶酸代谢的亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tet- rahy drofolate reductase , MTHFR) C677T 位点多态性进行分层，发现中国人72.7%为酶活性较低的CT 及TT型，在降压药物的基础上，补充叶酸能显著降低首次脑卒中发作的风险^[15]。因此基于基因水平方向来研究高血压患者的发病机制和疾病特点，可以明确诊断从而指导个体化治疗，是一种行之有效的方法。但是原发性高血压为多基因疾病，应用全基因组扫描等方法只能找到高血压相关基因，尚不能进行明确的基因诊断，而且基因检测费用较高，耗费大量的人力、物力和财力，而且不能广泛应用于高血压人群。然而，基于胸部生物阻抗法的无创血流动力学检测系统可以安全、简便、准确检测到高血压患者的血流动力学是否失衡，进而调节和校正血流动力学使之达到平衡状态，从而为高血压患者个体化治疗指导用药^[16]。

3、无创血流动力学是高血压精准诊疗的新希望

血流动力学是指血液在血管系统中流动的力学，主要研究血流量、血流阻力、血压、切应力、扰动流等，以及它们之间的相互关系，对人类生命健康具有重要的影响^[17]。血流动力学检测对于休克、心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征已有明确的调节和规范作用，已形成共识，对全治疗过程的监控，从本质上实现了目标导向的个体化治疗^[18]。

从血流动力学角度，血压主要决定于心输出量和外周血管阻力，血流是血流动力学的原因，血压是血流动力学的结果。高血压可由外周血管阻力增高、心率增快、血容量增加或心肌收缩力增强所致，其本质为血流动力学的异常^[16]。研究表明，在高血压早期，外周血管阻力即出现上升，随着高血压的发展，外周血管阻力明显增加并出现心输出量下降^[19]。甚至在高血压前期（正常高值血压），也证实外周血管阻力已开始增高^[20]。这也为高血压前期人群的早期干预提供了血流动力学异常的证据。明确高血压患者的血流动力学特征，有助于降压药物的选择，从而实现个体化治疗的目标。例如，对于中老年高血压患者，其血流动力学异常主要表现为外周血管阻力升高，因此更倾向于选择血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme in- hibitors , ACEI) 、血管紧张素受体拮抗剂 (angiotensin receptor blockers , ARB) 与钙拮抗剂等扩张外周血管、改善血管顺应性的药物^[20]。对于心输出量增加的患者，可应用β 受体阻滞剂^[21]。而对于心脏前负荷增高的患者，可应用利尿药^[22]。尤其对于难治性高血压患者，在用药数量不变的情况下，血流动力学指导下的抗高血压用药可取得更加满意的控制率^[22-23]。值得注意的是，即使在血压控制良好的患者中，仍有近一半存在外周血管阻力的增加，表明这些患者体内的神经内分泌系统仍处于异常激活状态^[20] , 提示单纯控制好血压是不够的，只有恢复异常的血流动力学，才能阻止靶器官的损害。

因此基于血流动力学指导高血压的诊疗中，对诊疗策略的方向监控及诊疗方法的定量调节贯穿于整个诊疗过程。由于确定了治疗的方向，避免了简单的对症治疗；由于掌握了治疗的强度，定量地调整使治疗方法的实施更为精确。同时在这个过程中也促进了对高血压发生发展过程的重新认识，对病因的发现更加及时，处理更加符合机体的实际需求^[18]。

4、展望

随着人民生活水平的提高，对自身健康的关注日益重视，人们对高血压的诊断、治疗、疗效及远期预后的期待也必将大大提高，而基于血流动力学指导的高血压精准诊疗可以简便、明确地判别高血压患者的原因，并根据血流动力学状态为其选择合适的治疗方法，精确追踪治疗效果。

但是目前血流动力学的研发和参数设置大基于欧美人群数据，因种族差异，某些方面可能并不适用于我国人群，未来仍需大样本研究以期制定适用于中国人群的血流动力学参数标准；基于血流动力学指导下的高血压分层和个体化治疗，在不增加用药数量的情况下，其短期血压控制率仍明显改善，但目前尚缺乏大型的临床试验，用以评估其远期死亡率、主要不良心血管事件和靶器官损害发生率；此外，以其作为临床切入点，结合细胞分子生物学机制来阐明基于血流动力学作为高血压诊疗的重要策略的研究，仍有待进一步开展。

综上所述，虽然目前国际上对精准医学仍存在不同的看法，但是基于无创血流动力学指导的高血压精准治疗仍是未来高血压个体化治疗的新希望。

作者：邵奕嘉，陶军

中山大学附属第一医院高血压血管病科